Препараты данной группы применяют для лечения АГ, ИБС, нарушений сердечного ритма, синдрома Рейно, спазма пищевода, нарушений мозгового кровообращения.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В группу блокаторов кальциевых каналов (БКК ) включают препараты, отличающиеся по химическим свойствам, а также по фармакокинетике и фармакодинамике.

По химической структуре
• Производные дигидропиридина.
• Производные фенилалкиламина.
• Производные бензотиазепина.

Поколения блокаторов кальциевых каналов
• Поколение I. Препараты этой группы характеризуются в основном коротким периодом полувыведения (3–12 ч), что требует многократного (3–4 раза в сутки) приема.
• Поколение II. Препараты обладают большим периодом полувыведения, их можно назначать 1–2 раза в сутки.
• Поколение III. Препараты этой группы имеют наиболее длительный период полувыведения, что позволяет получать стойкий эффект при однократном приеме в течение суток.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
БКК связываются с α1-субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа (медленно инактивируемых) с их неконкурентным блокированием и нарушением поступления в клетки кальция. Дигидропиридиновые БКК связываются с одним из рецепторов кальциевых каналов, тогда как дилтиазем и верапамил — с близкорасположенным, но иным рецептором.

Наиболее значимые эффекты блокаторов кальциевых каналов
Гладкие мышцы. Воздействие на гладкомышечные клетки сосудов (прежде всего артериол) приводит к расширению сосудов и уменьшению ОПСС, что обеспечивает снижение АД. Расширение коронарных артерий обусловливает антиангинальное действие БКК.
Миокард. БКК (в наименьшей степени дигидропиридины) вызывают дозозависимое снижение сократимости миокарда (отрицательный инотропный эффект), что сопровождается антигипертензивным и антиангинальным действием (снижение потребности миокарда в кислороде), но может приводить к нежелательному снижению систолической функции ЛЖ и ухудшению течения ХСН. Исключением является лерканидипин, обладающий максимальной вазоселективностью, вследствие чего не угнетает сократительной активности миокарда.
Синусовый и атриовентрикулярный узлы.Недигидропиридиновые БКК — дилтиазем и верапамил — избирательно блокируют медленные кальциевые каналы клеточных мембран, с чем связано угнетение деполяризации и замедление проведения импульса в тканях с «медленным ответом». Основные точки приложения — АВ-узел и в меньшей степени — синусовый узел. Влияние этих средств проявляется удлинением интервала P–Q на ЭКГ и уменьшением ЧСС. Дигидропиридиновые БКК в терапевтических дозировках не снижают ЧСС и не замедляют АВ-проведение.
Дигидропиридины преимущественно связываются с кальциевыми каналами в гладкомышечных клетках сосудов, а недигидропиридиновые БКК — с каналами не только в гладких миоцитах, но и в миокарде, клетках СА- и АВ-узла. Вследствие этого дигидропиридиновые БКК обладают более сильными сосудорасширяющими свойствами, сравнительно слабо воздействуют на функцию миокарда и зачастую приводят к развитию рефлекторной тахикардии. Недигидропиридиновые БКК в меньшей степени расширяют периферические артерии, но обладают значительным
отрицательным хронотропным и инотропным эффектом. Нимодипин наиболее избирательно действует в отношении сосудов головного мозга.

ФАРМАКОКИНЕТИКА
БКК быстро и практически полностью всасываются при приеме внутрь (абсорбция большинства препаратов превышает 90%), однако обладают сравнительно невысокой биодоступностью.
При длительном приеме внутрь биодоступность БКК и период их полувыведения могут возрастать. Препараты последних поколений абсорбируются более медленно. При циррозе печени биодоступность и период полувыведения БКК значительно возрастают, что требует уменьшения дозы. Период полувыведения также увеличивается у пожилых.

ПОКАЗАНИЯ
Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов I поколения
• Купирование гипертонического криза.
• Синдром и болезнь Рейно.
• Приступ стенокардии на фоне повышения АД.

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов II и III поколений
• АГ (изолированная систолическая, в сочетании с атеросклерозом сонных или периферических артерий, при МС и/или СД, у беременных).
• Стенокардия напряжения (без признаков сердечной недостаточности).
• Вазоспастическая стенокардия.
• Безболевая ишемия миокарда.
• Синдром или болезнь Рейно.

Верапамил и дилтиазем
• АГ [в том числе в сочетании с МС и/или СД, атеросклерозом сонных артерий, поражением почек при наличии протеинурии в сочетании с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА)].
• Стенокардия напряжения.
• Вазоспастическая стенокардия.
• Безболевая ишемия миокарда.
• Суправентрикулярные нарушения сердечного ритма [экстрасистолия, синусовая тахикардия, пароксизмальная предсердная тахикардия, многоочаговая предсердная тахикардия, АВ-реципрокная тахикардия без участия дополнительных путей проведения (ДПП)].
• Тахисистолический вариант ФП для контроля ЧСС.
• ГКМП с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (для верапамила).
• Верапамил-чувствительная желудочковая тахикардия (для верапамила).
• Мигрень (для верапамила).
• Синдром или болезнь Рейно (для дилтиазема).

Клиническое значение
Артериальная гипертензия
БКК — антигипертензивные ЛС первого ряда. При АГ БКК оказывают благоприятное влияние на прогноз заболевания.
• Профилактика инсульта. БКК более эффективны при первичной профилактике инсульта у больных с АГ, чем другие антигипертензивные ЛС за счет своего специфического действия, а не только снижения АД. Они значительно превосходят действие ингибиторов АПФ, а также диуретиков в
сочетании с бета-адреноблокаторами.
• Гипертрофия миокарда левого желудочка. БКК способны уменьшать выраженность ГЛЖ, и в этом отношении они уступают только ингибиторам АПФ, превосходя препараты других классов.
• СД. Преимущество БКК — метаболическая нейтральность, что позволяет их назначать при МС и/или СД. БКК, уступая БРА и ингибиторам АПФ, все же достоверно снижают число новых случаев СД.
Успешно используют фиксированные комбинации БКК: верапамил и трандолаприл, фелодипин и метопролол, амлодипин и валсартан.
Показания для назначения блокаторов кальциевых каналов (согласно рекомендациям ВНОК и ESC) следующие.
• Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов: пожилой возраст, изолированная систолическая АГ, стенокардия, атеросклероз венечных и сонных артерий, беременность.
• Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов: стенокардия, атеросклероз сонных артерий, суправентрикулярная тахикардия.

Стенокардия напряжения
БКК — антиангинальные ЛС второго ряда. Их назначают при противопоказаниях к приему бета-адреноблокаторов или их непереносимости, а также в случаях безуспешности лечения бета-адреноблокаторами. Однако доказательств снижения общей и сердечно-сосудистой смертности у больных со стенокардией при их назначении не получено.
При стенокардии в основном назначают недигидропиридиновые БКК. Возможно также использование продленных форм производных дигидропиридина (преимущественно II–III поколения).
Важно! Нифедипин, особенно в высоких дозах, увеличивает смертность пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией, перенесших ИМ, за счет проишемического действия (артериальная гипотензия с развитием синдрома обкрадывания, рефлекторная гиперактивация симпатической нервной системы с тахикардией).
При лечении стенокардии БКК дигидропиридинового ряда можно сочетать с бета-адреноблокаторами, что приводит к умеренному усилению действия каждого из препаратов. Сочетание их с нитратами приводит к потенцированию побочных эффектов.
БКК недигидропиридинового ряда нежелательно комбинировать с бета-адреноблокаторами вследствие возможного потенцирования отрицательного ино- и хронотропного действия. Препараты указанной подгруппы БКК рационально комбинировать с нитратами, поскольку они препятствуют появлению тахикардии, сопровождающей прием нитратов.

Вазоспастическая (вариантная) стенокардия
БКК считают наиболее эффективными препаратами для лечения и профилактики вазоспастической стенокардии, поскольку
они устраняют ее основной патофизиологический механизм —спазм эпикардиальных коронарных артерий.

Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда
БКК недигидропиридинового ряда (верапамил и дилтиазем) можно использовать у больных с неосложненным острым ИМ (отсутствие признаков сердечной недостаточности) при наличии противопоказаний или непереносимости бета-адреноблокаторов. Они снижают риск повторного ИМ (при ИМ без зубца Q). Можно использовать препараты продленного действия при лечении нестабильной стенокардии в сочетании с бета-адреноблокаторами.

Нарушения сердечного ритма и проводимости
Среди всех БКК антиаритмическими свойствами обладают только верапамил (в наибольшей степени) и дилтиазем, которые относят к антиаритмическим препаратам IV класса по классификации Vaughan, Williams. Дилтиазем повышает продолжительность рефрактерного периода нормальных и деполяризованных клеток, АВ-узла, снижает пейсмекерную активность. Верапамил способен блокировать натриевые каналы деполяризованных клеток, значительно снижает пейсмекерную активность, а также обладает симпатолитическими свойствами и способен значительно снижать частоту импульсации синусового узла. Оба препарата удлиняют интервал P–Q и не влияют на продолжительность интервала Q–T.
Препараты назначают при наджелудочковых нарушениях ритма (синусовой тахикардии, экстрасистолии, пароксизмальной предсердной тахикардии, АВ-реципрокной тахикардии, фибрилляции и трепетании предсердий). Препараты неэффективны при желудочковых нарушениях ритма, за исключением особой формы ЖТ — верамапил-чувствительной.
Важно! При тахикардиях с участием ДПП (синдром Вольффа–Паркинсона–Уайта) верапамил и дилтиазем противопоказаны, поскольку, блокируя АВ-проведение, они могут облегчать передачу импульса по дополнительному пучку быстрого проведения и способствовать развитию фибрилляции желудочков.

Другие области применения блокаторов кальциевых каналов
• Гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта левого желудочка. Для лечения применяют верапамил, который обеспечивает снижение сократимости гипертрофированной межжелудочковой перегородки, уменьшает градиент давления в выносящем тракте ЛЖ, улучшает его опорожнение, оказывает антиангинальное действие.
• Атеросклероз. В ряде исследований отмечено замедление прогрессирования атеросклероза под воздействием БКК.
• Неврологические заболевания. Нимодипин используют при субарахноидальных кровоизлияниях и неврологических нарушениях вследствие спазма сосудов головного мозга. Верапамил можно использовать при лечении мигрени.
• Синдром Рейно. Нифедипин, амлодипин, фелодипин и дилтиазем обеспечивают уменьшение симптомов при болезни или синдроме Рейно независимо от его этиологии. Эффективность верапамила существенно ниже.

Режим дозирования блокаторов кальциевых каналов

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Большинство побочных эффектов БКК дозозависимы и возникают в результате усиления их фармакологического действия.
Основные общие побочные эффекты
• Головная боль.
• Отеки нижних конечностей.
• Запоры.
Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов
• Побочные эффекты, обусловленные периферической вазодилатацией: cердцебиение, головная боль, головокружение, ощущение жара и/или прилива крови к лицу, парадоксальное проишемическое действие (возникновение приступов стенокардии).
• Гиперплазия десен.
БКК II–III поколения вызывают побочные явления существенно реже. Отеки на ногах одинаково часто возникают при назначении препаратов всех поколений.
Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов
• Побочные эффекты, связанные с влиянием на проводящую систему сердца и сократимость миокарда (возникают наиболее часто):
✧ синусовая брадикардия;
✧ дисфункция синусового узла, включая его остановку;
✧ АВ-блокада;
✧ систолическая дисфункция с усилением симптомов ХСН.
• Задержка мочи (редко на фоне приема верапамила или дилтиазема).
Нимодипин. При назначении в высоких дозах при субарахноидальном кровоизлиянии могут возникать судороги.
При использовании ингибиторов АПФ значительно уменьшаются отеки нижних конечностей, вызванные БКК; бета-адреноблокаторы устраняют рефлекторную тахикардию.


ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Общие противопоказания
• Гиперчувствительность.
• Артериальная гипотензия.
• Шок.
• ХСН (кроме амлодипина).
• Гемодинамически значимый аортальный стеноз.
Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов
• Нестабильная стенокардия.
• ИМ.
• ГКМП.
• Тахиаритмии.
Дилтиазем и верапамил
• Брадикардия (ЧСС в положении сидя меньше 50 в минуту), брадиаритмии.
• СА-блокада, АВ-блокада II–III степени, СССУ.
• Тахиаритмии с участием ДПП (при синдроме Вольффа–Паркинсона–Уайта).
• ЖТ (кроме верапамил-чувствительной формы).
• Интоксикация дигоксином.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
БКК метаболизируются в печени в основном системой цитохрома P-450, преимущественно изоферментом CYP3A4.

Клинически значимые взаимодействия блокаторов кальциевых каналов