Блокаторы β-адренергических рецепторов, или β-адреноблокаторы — группа препаратов, способных обратимо блокировать β-адренергические рецепторы.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В зависимости от избирательности действия
• Неселективные. Они действуют в одинаковой степени на β1- и β2-адренорецепторы (например, пропранолол).
• Селективные. Они действуют преимущественно на β1-адренорецепторы (метопролол, атенолол и др.).

В зависимости от наличия внутренней симпатомиметической активности и блокады других типов рецепторов
• β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью. Они способны одновременно оказывать стимулирующее влияние на симпатическую нервную систему.
• β-Адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности.
• β-Адреноблокаторы с α1-адреноблокирующей активностью. Препараты обладают дополнительным сосудорасширяющим действием (карведилол).
• β-Адреноблокаторы, способные образовывать оксид азота (небиволол).

В зависимости от растворимости в жирах
• Липофильные (метопролол, пропранолол, бисопролол, карведилол).
• Гидрофильные (тимолол, соталол, атенолол).

В зависимости от продолжительности действия: продленного действия, средней и короткой продолжительности действия.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
За счет блокады β1-адренорецепторов в сердце они предотвращают кардиотоксическое действие катехоламинов, снижают ЧСС, сократимость миокарда и АД, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Улучшение перфузии ишемизированных отделов миокарда при их назначении также обусловлено удлинением диастолы и «обратным коронарным обкрадыванием» вследствие увеличения сосудистого сопротивления в неишемизированных областях миокарда.
Селективность действия β-адреноблокаторов может быть выражена в различной степени, она почти всегда уменьшается или даже исчезает с увеличением дозы. Ранее внутреннюю симпатомиметическую активность рассматривали как полезное свойство, однако ее наличие ухудшает прогноз заболевания, поэтому препараты, обладающие этим свойством, в настоящее время не используют. Не установлено никакой зависимости между способностью того или иного препарата растворяться в жирах и оказывать побочные действия. Выраженность блокады β1-адренорецепторов лежит в основе благоприятного влияния препаратов на прогноз ССЗ.

Основные фармакологические эффекты
• β-Адреноблокаторы оказывают выраженное антиангинальное действие. Они уменьшают количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина, улучшают переносимость ФН, снижая при этом выраженность ишемии миокарда.
• β Антигипертензивное действие. -Адреноблокаторы способны снижать САД и ДАД.
• Антиаритмическое действие. Наиболее важный электрофизиологический эффект β-адреноблокаторов — угнетение автоматизма клеток водителей ритма (пейсмекеров), прежде всего синусового узла. Они также способны замедлять АВпроводимость. Противоишемическое действие препаратов этого класса способствует торможению механизма re-entry в миокарде. ЭКГ-изменения под влиянием β-адрено блокаторов заключаются в уменьшении ЧСС и удлинении интервала P–Q. Ширина комплекса QRS и продолжительность интервала Q–T не изменяются.

Клиническое значение
•  Постинфарктный период, стенокардия напряжения. β -Адреноблокаторы улучшают прогноз жизни (улучшение выживаемости на 20–25%) у больных, перенесших ИМ, со стенокардией напряжения за счет профилактики ВСС, а также ИМ. Положительное действие оказывают пропранолол, метопролол, тимолол и карведилол. Препараты оказывают свое действие независимо от возраста, расовой принадлежности, наличия заболеваний легких, СД, величины АД, фракции выброса ЛЖ, ЧСС, функции почек и характера лечения на госпитальном этапе (включая реваскуляризацию миокарда).
•  Острый инфаркт миокарда. β -Адреноблокаторы ограничивают размер ИМ, сокращают частоту жизнеугрожающих аритмий, устраняют ишемический дискомфорт в грудной клетке и снижают смертность, включая ВСС.
•  Артериальная гипертензия. β -Адреноблокаторы обладают меньшей эффективностью по влиянию на прогноз у больных с АГ без ИБС, ХСН, чем антигипертензивные ЛС других классов.
• Влияние на течение сердечной недостаточности. -β Адреноблокаторы (метопролол CR/ZOK, бисопролол, карведилол, небиволол) при лечении ХСН вне зависимости от ее происхождения в дополнение к ингибиторам АПФ и диуретикам существенно улучшают выживаемость (профилактика общей смертности, ВСС, а также смерти вследствие прогрессирования сердечной недостаточности) и самочувствие
больных даже при значительном снижении сократительной способности миокарда. При лечении ХСН допустимо назначение только указанных препаратов.
•  Профилактика осложнений у больных при операциях на сердце и сосудах и других оперативных вмешательствах. β-Адреноблокаторы существенно улучшают прогноз жизни больных (снижение смертности от всех причин), которым выполняют те или иные операции на сердце или сосудах, а также некардиохирургические вмешательства, особенно с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

ФАРМАКОКИНЕТИКА
β-Адреноблокаторы могут иметь существенные отличия.

Основные свойства используемых β-адреноблокаторов

Фармакотерапия

Группы β-адреноблокаторов в зависимости от продолжительности действия
• β-Адреноблокаторы продленного действия можно принимать 1 раз в сутки (надолол, бисопролол, бетаксолол). Для некоторых β-адреноблокаторов (в первую очередь для метопролола) созданы специальные лекарственные формы, позволяющие существенно продлить их действие и обеспечить более равномерный эффект.
• Первоначально была предложена форма метопролола тартрата продленного действия с продолжительностью действия около 24 ч. Такие лекарственные формы содержат метопролола тартрат в виде нерастворимого или гидрофильного матрикса (например, эгилок-ретард).
• Для того чтобы действие метопролола было еще более равномерным, создали специальную лекарственную форму замедленного высвобождения (метопролол CR/ZOK — препарат контролируемого высвобождения с кинетикой нулевого порядка), в которой метопролол использовали в виде сукцината.
• Фармакокинетические исследования показали, что после приема 1 таблетки метопролола CR/ZOK в 100 мг равномерная концентрация метопролола в крови поддерживалась на уровне 100 нмоль/л не менее 24 ч, что достаточно для оказания необходимой блокады β-адренорецепторов, а также обусловливает лучшую его переносимость и предотвращает ряд нежелательных эффектов.
• β-Адреноблокаторы средней продолжительности действия. Эффект обычных таблеток метопролола тартрата продолжается от 8 до 10 ч, поэтому их необходимо назначать 2 или даже 3 раза в сутки.
• β-Адреноблокаторы короткого действия. К наиболее короткодействующим препаратам относят эсмолол. Его антиангинальный и антигипертензивный эффекты продолжаются всего 10–20 мин после прекращения инфузии.

ПОКАЗАНИЯ
• Стенокардия напряжения.
✧ Выбор дозы. Необходимо достигать отчетливой блокады β-адренорецепторов, о которой можно судить по уменьшению ЧСС в состоянии покоя. Целевое значение ЧСС при лечении β-адреноблокаторами — 55–60 в минуту. У больных с тяжелой стенокардией можно добиваться ЧСС и менее 50 в минуту при условии отсутствия неприятных ощущений и нарушений проводимости сердца.
✧ У больных без ХСН β-адреноблокаторы можно сразу назначать в тех дозах, которые в среднем эффективны у большинства больных, а затем в зависимости от реакции увеличивать ее или снижать.
✧ Выбор препарата. Основной довод (кроме способности уменьшать ЧСС) в пользу того или иного препарата — хорошая его переносимость и возможность назначения 1 раз в сутки. Таким требованиям отвечают селективные β-адреноблокаторы, способные поддерживать эффект в течение не менее 24 ч.
✧ Проведение нагрузочных проб. Перед их проведением у больных с подозрением на наличие ИБС β-адреноблокаторы (и другие антиишемические препараты) следует временно отменить за четыре периода полувыведения (обычно это составляет 48 ч). Для профилактики синдрома отмены β-адреноблокаторы следует отменять постепенно.
• Острый инфаркт миокарда.
• Во время острой фазы ИМ назначение β-адреноблокаторов внутрь показано всем больным без противопоказаний к их приему.
✧ Показания к внутривенному введению β-адрено блокаторов:
– сохранение после введения наркотических анальгетиков ишемического дискомфорта в грудной клетке;
– повторные эпизоды ишемии миокарда;
– неконтролируемая АГ;
– тахикардия, тахиаритмии.
• Зарегистрированные препараты в России: пропранолол, эсмолол, метопролол.
• Вторичная профилактика после инфаркта миокарда.
✧ Наибольшую пользу при долгосрочном лечении удается достичь у больных с высоким риском сердечнососудистых осложнений (после крупноочаговых или передних ИМ). Польза от назначенияβ-адреноблокаторов
при СД значительно больше, чем при его отсутствии, а риск осложнений незначителен.
✧ Хотя раньше считали, что наличие относительных противопоказаний у некоторых больных может препятствовать назначению β-адреноблокаторов, снижение смертности и частоты повторных ИМ может превышать возможный риск даже у больных с СД 1-го типа, ХОБЛ, тяжелым атеросклерозом артерий нижних конечностей, увеличением интервала P–Q до 0,24 с. Однако такие больные требуют пристального наблюдения и отмены или уменьшения дозы препарата в случае развития побочных эффектов.
✧ Выбор препарата. Благоприятное влияние на прогноз жизни доказано не для всех β-адреноблокаторов. Препараты выбора — пропранолол, метопролол, тимолол и карведилол. Для атенолола доказательств благоприятного влияния на прогноз жизни не существует, поэтому его не следует использовать с целью вторичной профилактики осложнений ИМ.
• Артериальная гипертензия. Определенных предпочтений при выборе препарата не существует.
Следует назначать ЛС, которые удобны в применении, с хорошей переносимостью. В настоящее время применение β-адреноблокаторов ограничено у пациентов с метаболическими нарушениями. Показано, что при их длительном применении изменяются липидный профиль и чувствительность к инсулину, что приводит к увеличению массы тела и повышению риска развития СД. В соответствии с современными европейскими рекомендациями исключение составляют карведилол и небиволол, у которых этот эффект выражен значительно меньше, чем у других препаратов данной группы, либо практически отсутствует.
• Сердечная недостаточность.
✧ Стабильное течение ХСН ишемического или неишемического происхождения со сниженной фракцией выброса ЛЖ, ФК II–IV по NYHA.
✧ Снижение систолической функции левого желудочка после ИМ.
✧ Сердечная недостаточность с сохраненной систолической функцией левого желудочка.
– Выбор препарата. Можно использовать метопролол CR/XL, бисопролол, карведилол, небиволол и буциндолол (последний в России до сих пор не зарегистрирован).
– Выбор дозы. Начинать лечение следует с наименьших доз и лишь затем, убедившись в отсутствии побочных эффектов, можно постепенно увеличивать дозу до максимально переносимой. Целевая доза — доза того или иного препарата, эффективность которой была доказана в крупных рандомизированных исследованиях.

Суточная доза β-адреноблокаторов, используемых при лечении сердечной недостаточности

– Титрование дозы. При увеличении дозы препаратов еобходимо следить за возможным появлением признаков сердечной недостаточности, задержки жидкости, артериальной гипотензии и брадикардии.
– Снижать дозу или отменять β-адреноблокаторы следует только в том случае, если прочие меры по устранению побочных эффектов или симптомов не дали положительного результата. После улучшения состояния цесообразно попытаться возобновить прием и/или увеличить дозу.
✧ Назначение β-адреноблокаторов при острой декомпенсации сердечной недостаточности.
– -Адреноблокаторы следует назначать с осторожностью, за исключением тех случаев, когда хрипы определяются только в нижних отделах легких. У таких больных при наличии продолжающейся ишемии и
тахикардии возможно внутривенное применение метопролола. Больным с ИМ, осложненным ОСН, после улучшения состояния показано раннее начало лечения β-адреноблокаторами. После улучшения состояния
больных с ХСН их также можно назначать (обычно через 4 дня после эпизода декомпенсации).
– В случае госпитализации по поводу нарастания симптоматики сердечной недостаточности отменять β-адрено блокаторы обычно не следует, за исключением случаев, требующих инотропной поддержки.
• Нарушения ритма сердца.
✧ Синусовая тахикардия (лечение должно быть направлено на вызвавшую ее причину):
– плохая субъективная переносимость;
– наличие тревожности;
– ИМ;
– сердечная недостаточность;
– гипертиреоз;
– гипердинамический тип кровообращения (симпатикотония).
✧ Для контроля ЧСС в неотложных случаях показано внутривенное введение эсмолола.
✧ Экстрасистолия.
✧ Одноочаговая предсердная тахикардия (β-адрено блока торы могут как урежать ЧСС, так и способствовать восстановлению синусового ритма, а также профилактировать повторные нарушения ритма).
✧ Атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия: купирование (внутривенно назначают пропранолол, метопролол, атенолол, соталол или тимолол) и профилактика (пропранолол, атенолол, надолол или соталол при назначении внутрь).
✧ Очаговая тахикардия из АВ-соединения и непароксизмальная тахикардия из АВ-соединения.
✧ Наджелудочковые аритмии при синдроме Вольффа–Паркинсона–Уайта. β-Адреноблокаторы эффективны при их лечении, если при ЭФИ установлено отсутствие быстрого антеградного проведения по ДПП.
✧ Трепетание предсердий. β-Адреноблокаторы могут положительно влиять на частоту сокращений желудочков.
✧ Фибрилляция предсердий. β-Адреноблокаторы могут быть эффективны для профилактики пароксизмов ФП, контроля ЧСС, восстановления синусового ритма и профилактики повторных нарушений ритма после кардиоверсии. Сочетание дигоксина и β-адреноблокатора более эффективно, чем монотерапия или сочетание дигоксина с недигидропиридиновым БКК.
✧ Желудочковые нарушения ритма. β-Адреноблокаторы весьма эффективны при лечении желудочковых нарушений ритма. Они успешно подавляют желудочковые аритмии (в том числе ЖТ), связанные с гиперсимпатикотонией, в частности индуцированные стрессом, аритмии при ИМ, в послеоперационном периоде и при сердечной недостаточности.
✧ Доказана высокая эффективность β-адреноблокаторов для профилактики жизнеугрожающих аритмий при острой и хронической ишемии миокарда, сердечной недостаточности и кардиомиопатии.
• Профилактика внезапной сердечной смерти. На фоне применения β-адреноблокаторов происходит улучшение прогноза в определенной степени за счет снижения частоты ВСС.
Профилактика ВСС показана при остром ИМ, в постинфарктном периоде, при ХСН, ДКМП, синдроме удлиненного интервала Q–T, катехоламинергической полиморфной ЖТ.
✧ Наличие миокардиальных мостиков в коронарных сосудах обычно расценивают как доброкачественное состояние, однако у таких больных возможно развитие ишемии, в отдельных случаях желудочковых нарушений ритма и ВСС. β-Адреноблокаторы, как правило, приносят клиническое улучшение.
✧ Не связанный с ишемией или приемом ЛС синдром удлиненного интервала Q–T. При этом состоянии часто возникают жизнеугрожающие желудочковые нарушения ритма, которые в некоторых случаях вызывают ФН или стресс. β-Адреноблокаторы обеспечивают только частичную защиту от нарушений ритма. Для больных с остановкой сердца в анамнезе риск ВСС остается недопустимо высоким.
✧ Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия. ВСС случается примерно у одной трети больных. Нарушения ритма воспроизводятся при пробе с ФН. Назначение β-адреноблокаторов — единственный действенный метод лечения.
✧ Электрокардиостимулятор, имплантируемый кардио вертер-дефибриллятор (ИКД). β-Адренобло каторы показаны с целью вторичной профилактики ВСС.
• β Гипертрофическая кардиомиопатия. -Адреноблокаторы, включая пропранолол, атенолол, метопролол, соталол и надолол, успешно используют в лечении этого заболевания с целью клинического улучшения, повышения толерантности к ФН, контроля ЧСС, лечения аритмий, ХСН и профилактики ВСС. Не доказана возможность предупреждения или замедления прогрессирования ХСН и улучшения прогноза при профилактическом назначении β-адреноблокаторов у бессимптомных больных.

Способы применения и дозы
• Пропранолол — неселективный β -адреноблокатор. Для купирования аритмий препарат вводят внутривенно медленно струйно или капельно в дозе 5–10 мг либо назначают внутрь по 10–40 мг. Для лечения стойких аритмий и с профилактической целью пропранолол назначают внутрь по 10–40 мг 3 раза в сутки.
• Атенолол назначают в дозе 25–100 мг 1–2 раза в сутки.
• Метопролол назначают в дозе 25–100 мг 1–2 раза в сутки. Существуют препараты пролонгированного действия для однократного приема.
• Бисопролол назначают в дозе 2,5–10,0 мг 1 раз в сутки.
• Эсмолол — селективный β 1-адреноблокатор, обладающий сверхкоротким действием. Действие препарата начинается с момента введения и прекращается через 10–20 мин после его окончания. Сначала вводят 0,5 мг на 1 кг массы тела (нагрузочная доза) в течение 1 мин, затем — 0,1 мг на 1 кг массы тела в течение 4 мин. После этого вводят поддерживающую дозу — 0,25 мг на 1 кг массы тела в минуту. При недостаточно выраженном действии через 5–10 мин можно повторить введение препарата в тех же или несколько больших дозах.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
• Сердечно-сосудистая система: брадикардия, АВ-бло кады; похолодание конечностей и развитие синдрома Рейно, усиление клинических проявлений облитерирующего атеросклероза нижних конечностей (блокада сосудистых β2-адрено рецепто ров и измененная стимуляция α-адренорецепторов сосудов). Перечисленные побочные действия выражены меньше у препаратов с вазодилатирующим действием и селективных β-адреноблокаторов.
• Метаболические осложнения. У больных СД 1-го типа неселективные β-адреноблокаторы могут маскировать некоторые предупреждающие симптомы гипогликемии (тремор, тахикардия); другие признаки гипогликемии (например, потливость) сохраняются (предпочтение следует отдавать селективным β-адреноблокаторам).
• Дыхательная система. β -Адреноблокаторы могут приводить к жизнеугрожающей бронхообструкции. При ХОБЛ β-адреноблокаторы не противопоказаны, за исключением выраженных нарушений бронхиальной проводимости.
• Центральная нервная система: слабость, головная боль, нарушение сна, бессонница, чрезмерно яркие сновидения. У некоторых больных слабость может быть обусловлена снижением кровотока в скелетных мышцах, у других она развивается за счет центрального действия препарата.
• Сексуальная дисфункция. У некоторых больных β -адреноблокаторы могут стать причиной импотенции или усиливать ее, а также снижать либидо.
• Синдром отмены. После резкой отмены β -адреноблокаторов возможно повышение АД, появление аритмий, ухудшение течения стенокардии в результате повышения чувствительности β-адренорецепторов к катехоламинам. При применении селективных β-адреноблокаторов побочные эффекты возникают существенно реже.

Передозировка
• Симптомная артериальная гипотензия (слабость, головокружение и/или спутанность сознания). Необходимо по возможности отменить или уменьшить дозу нитратов, БКК и других вазодилататоров, а при отсутствии признаков накопления в организме жидкости — уменьшить дозу диуретиков.
• Нарастание симптомов сердечной недостаточности (усиление одышки, слабости, отеков, увеличение массы тела). Следует увеличить вдвое дозу диуретика и/или ингибитора АПФ; временно снизить дозу β-адреноблокатора при отсутствии эффекта от увеличения дозы диуретика. При значительном ухудшении необходимо уменьшить дозу β-адреноблокатора в 2 раза.
• Брадикардия. При возникновении тяжелой брадикардии, появлении АВ-блокады или СССУ вскоре после начала лечения следует иметь в виду возможность профилактического использования искусственного водителя ритма.
Следует пересмотреть необходимость приема прочих пульс- урежающих ЛС (например, дигоксина, амиодарона, дилтиазема), снизить их дозы или полностью отменить, при сохранении нарушений проводимости — уменьшить дозу β-адреноблокатора. Необходимость в полной отмене препаратов возникает редко.
• Тяжелая декомпенсация сердечной недостаточности, отек легких, кардиогенный шок. Необходимо госпитализировать больного и отменить β-адреноблокаторы при потребности в инотропной поддержке (предпочтительным препаратом может быть левосимендан) или клинически значимой гипотензии/брадикардии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Абсолютные противопоказания
• Клинически значимая брадикардия:
✧ СССУ;
✧ АВ-блокада (II степени и выше);
✧ выраженная синусовая брадикардия (при ЧСС менее 50 в минуту).
• Декомпенсация ХСН.
• Клинически значимая артериальная гипотензия (бессимптомную артериальную гипотензию не рассматривают противопоказанием к назначению или показанием к отмене β-адреноблокаторов).
• Бронхиальная астма.
• Профилактическое назначение при связанных с синдромом Вольффа–Паркинсона–Уайта аритмиях (в обычных условиях они могут ускорять проведение по ДПП, что вызывает очень высокую частоту сокращений желудочков и, как следствие, выраженную артериальную гипотензию и даже остановку сердца, особенно при возникновении ФП).

Относительные противопоказания
Безусловное преимущество следует отдавать высокоселективным β-адреноблокаторам.
• ХОБЛ.
• Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей.
• СД.
При наличии относительных противопоказаний β-адреноблокаторы следует назначать с осторожностью. При невозможности назначения β-адреноблокаторов из-за противопоказаний больным с прямыми показаниями к их использованию (например, перенесенный ИМ) можно рекомендовать прием БКК (верапамил или дилтиазем).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Соли алюминия, колестирамин снижают абсорбцию β-адреноблокаторов. Этанол, фенитоин, рифампицин и фенобарбитал, а также курение способствуют индукции печеночных ферментов, уменьшают плазменную концентрацию и период полувыведения липофильных β-адреноблокаторов. Гидралазин может повышать биодоступность пропранолола за счет снижения печеночного кровотока.
У больных со стенокардией β-адреноблокаторы хорошо сочетаются с нитратами и нивелируют их свойство увеличивать ЧСС.
Оправданно их сочетание с дигидропиридиновыми БКК за счет взаимного усиления фармакологических и ослабления побочных эффектов каждого из препаратов. Одновременное использование β-адреноблокаторов и недигидропиридиновых БКК или других противоаритмических ЛС, которые подавляют функцию синусового узла или АВ-проводимость, напротив, нежелательно (хотя возможно). Они хорошо сочетаются с другими антигипертензивными ЛС. Индометацин и другие НПВС снижают антигипертензивный эффект β-адреноблокаторов.