Профилактика венозного тромбоза и его осложнений, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), легочной гипертензии, постромбофлебитического синдрома является актуальной проблемой современного здравоохранения. Истинная частота тромбоза глубоких вен остается неизвестной, поскольку в подавляющем большинстве случаев он протекает бессимптомно, но даже те данные эпидемиологических исследований, которые касаются только клинических случаев заболевания, позволяют отнести его к числу наиболее распространенных, социально значимых и представляющих опасность для жизни пациентов нарушений системы кровообращения. Каждый год в большинстве стран тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии развиваются у 80 – 120 человек на 100 000 населения. Около 30 % из них погибает в ближайший месяц, еще у 20% больных в течение последующих двух лет развивается рецидив заболевания. У больных, переживших острый период, особенно если ТЭЛА, причина критического состояния не была своевременно диагностирована и целенаправленное лечение не проводилось, в течение 3 месяцев формируется стойкая легочная гипертензия с необратимым и неуклонно прогрессирующим нарушением функции правых отделов сердца. Не менее важное значение имеют и другие последствия тромбоза проксимальных отделов вен нижних конечностей, который без лечения через 3 года в 35-70 %, а через 5-10 лет – в 49-100% случаев ведет к инвалидности, обусловленной хронической венозной недостаточностью на фоне постромбофлебитической болезни.
Еще более актуальной является проблема профилактики тромбоэмболических осложнений у стационарных больных. ТГВ развивается у 56% больных с острым нарушением мозгового кровообращения, у 22 -25% больных острым инфарктом миокарда и у 9 % всех пациентов терапевтического профиля старше 65 лет. Хирургическая операция значительно повышает риск патологического тромбообразования. При отсутствии профилактики тромбоз глубоких вен подколенно-бедренного и илеокавального сегментов развивается у 25-28 % больных, перенесших оперативные вмешательства на органах брюшной полости, у 19% гинекологических больных, у 25 % — урологических, а после операций на тазобедренном суставе и при переломах головки бедренной кости частота этого осложнения достигает 45 – 59%. Вероятность ТЭЛА в такой ситуации возрастает до 50%, при этом у 2-5% больных ТЭЛА имеет массивный характер и ведет к гибели пациента. В среднем частота послеоперационной ТЭЛА составляет 0,8 — 1,6 %, при этом у четверти больных ТЭЛА возникает после выписки из стационара.
Учитывая столь высокую медицинскую и социальную значимость венозного тромбоза, его профилактику следует рассматривать как важный и обязательный элемент повседневной врачебной работы, включающей оценку индивидуального риска, выбор методов и средств профилактики, проведение мониторинга ее эффективности. Решение этих задач основано на современных представлениях о причинах и механизмах патологического тромбообразования.
Этиология и патогенез тромбоза глубоких вен
Образование тромба в каком-либо отделе сосудистого русла может иметь различное значение от реализации защитного механизма до патологического процесса, приводящего к серьезным осложнениям. При повреждении сосуда тромбообразование является нормальной реакцией, предупреждающей потерю крови. Вместе с тем, при многих заболеваниях и состояниях, нарушающих равновесие в сложной системе регуляции гемостаза состояния крови, тромбообразование приобретает патологический характер и способно не только вызывать различные морфофункциональные расстройства, но и привести к внезапной гибели человека. Перечень заболеваний, в генезе которых патологическое свертывание крови имеет важное значение включает большинство известных сегодня нозологических форм, однако их влияние на гемостаз во всех случаях реализуется в виде трех основных составляющих: изменения тромбогенного потенциала сосудистой стенки, повышения активности свертывающей системы (тромбофилии) и нарушения регионарного или системного кровотока.
Эндотелиальные клетки сосудистой стенки принимают непосредственное участие в поддержании жидкого состояния циркулирующей крови и в процессах тромбообразования. Это свойство эндотелиоцитов обусловлено их способностью синтезировать и выделять различные биологически активные вещества – простациклин, оксид азота, тромбомодулин, тканевой активатор плазминогена, эндотелин, тромбопластин, кофакторы гепарина, ингибиторы протеаз и другие метаболиты, сочетанное действие которых и обеспечивает атромбогенность интимы сосудов. Среди факторов, вызывающих изменение функциональных свойств сосудистой стенки и нарушение ее тромборезистентности выделяют внешние, связанные с механическим повреждением сосуда; физическим -лучевое воздействие, гипер- и гипотермия; химическим — экзотоксины, некоторые лекарственные препараты (глюкокортикоиды, гормональные контрацептивы, химиотерапевтические средства), которые всегда повышают риск развития тромбоэмболических осложнений и требуют проведения целенаправленной профилактики. Не менее важное значение имеют и внутренние факторы, в первую очередь ишемическое, гипоксическое, реперфузионное и токсическое повреждение эндотелиоцитов, возникающее и приобретающее системных характер при любом остром нарушении жизненноважных функций организма. Именно поэтому всем больным в критическом состоянии или пережившим его до, во время или после оперативного вмешательства (т.е. практически всем пациентам, находящимся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии) показано проведение полного комплекса мероприятий, предупреждающих патологическое тромбообразование.
Среди патологических состояний, сопровождающихся нарушением тромборезистентных свойств сосудистой стенки следует выделить эндогенную интоксикацию, вызывающую усиление синтеза и увеличение количества тромбопластина на поверхности эндотелиоцитов, т.е. активацию ключевого механизма тромбогенеза и, соответственно, неконтролируемого патологического свертывания крови. Вероятность такого развития событий наиболее высока у больных с тяжелыми формами хирургической инфекции. В частности, при анализе результатов хирургического лечения 243 больных разлитым перитонитом нами отмечена прямая зависимость частоты тромбоэмболических осложнений от степени эндогенной интоксикации. У всех обследованных больных были выявлены признаки нарушений в системе гемостаза – укорочение времени рекальцификации плазмы (ВРП) до операции (65±22 сек.) с последующим удлинением значений этого показателя (135,73±16,7 сек.)в раннем послеоперационном периоде, снижение протромбинового индекса (ПТИ) (73,62±5,73%), повышение уровня фибриногена с первых суток после операции (8,07±1,06 г/л) и умеренное увеличение активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) на 3 сутки (57±3,06 сек.) на фоне умеренного снижения показателей фибринолитической активности крови (10,54±0,75%).
Степень этих изменений и частота клинических признаков тромбофилии отличались в зависимости от тяжести перитонита и были минимальными у больных с индексом Манхаймера 12-20. В этой группе пациентов прогнозируемая и фактическая летальность была равна 0 %, не было отмечено и тромбоэмболических осложнений. В группе пациентов с индексом Манхаймера 21 -29 явные признаки гиперкоагуляции отмечены только в 1 сутки после операции. В дальнейшем у большинства больных этой группы показатели свертывающей системы оставались в пределах нормы, однако фибринолитическая активность крови сохранялась повышенной, что в целом не исключало скрытой тромбофилии. ТЭЛА развилась у 14 из 96 больных, еще у 6 отмечены другие тромбоэмболические осложнения. Наиболее значимые изменения гемостаза выявлены у больных разлитым перитонитом с индексом Манхаймера 30 и более. У пациентов этой группы значения ВРП были повышены с 1 суток, достигая 160,7±14,4 на 3 сутки. Уровень фибриногена так же оставался высоким в течение всего периода наблюдений. ПТИ характеризовался выраженным стойким снижением с 1 суток, достигая уровня 69,6±9,6% на 3 сутки. Явные признаки коагулопатии потребления сочетались у больных этой группы с низкой фибринолитической активностью крови (8,7±1,0% на 3 сутки). В этой группе больных общая частота тромбозов и эмболий составила 79 %, тромбоэмболия легочной артерии отмечена у каждого второго пациента.
Столь явная зависимость частоты осложнений от тяжести и распространенности перитонита свидетельствует о важной роли эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа в патогенезе патологического тромбообразования. Поэтому применение менее инвазивных хирургических доступов, анатомичность оперирования, тщательный гемостаз и своевременная санация гнойных очагов имеют не менее важное значение для профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений, чем специфическая терапия.
Поражение или дисфункция сосудистой стенки является определяющим механизмом в развитии артериальных тромбозов, в отличие от тромбозов венозной локализации, при которых доминирующую роль играют нарушения кровообращения, имеющие местный или системный характер и протромботическое состояние циркулирующей крови (тромбофилия).
Наиболее частым из венозных тромбозов является тромбоз глубоких вен голени. У пациентов хирургического профиля основным фоном для возникновения тромбоза этих вен обычно служат ортопедические операции и оперативные вмешательства на органах брюшной и грудной полости. Непосредственной причиной тромбообразования является местная венодилатация, ведущая к снижению объемной скорости кровотока в мышечно-венозных синусах и возникновению стаза и, вероятно, местное накопление активированных факторов коагуляции. Из наиболее значимых причин венодилатации обычно выделяют две: поступление в кровеносное русло специфических медиаторов из области операционной раны и фармакологическую миоплегию, обусловленную применением миорелаксантов. Максимальное расширение вен возникает при действиях на мягких тканях, в то время как при резекции кости развивается максимальная веноконстрикция. Возникновение венозного стаза вследствие периферической венозной гипертензии и расширения мышечных вен голени является основным пусковым механизмом тромбообразования, что на фоне интра- и послеоперационной гиперкоагуляции, как следствия операционной травмы и появления большого количества активированного тромбопластина, ведет к образованию первичного тромба. Если же имеется и дооперационная патология гемостаза, связанная с дополнительными факторами риска (возраст старше 40 лет, недавно перенесенный флеботромбоз, тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе, наличие злокачественной опухоли, хроническая сердечная недостаточность, прием противозачаточных препаратов и пр.), то тромбообразование в венозной системе в периоперационном периоде становится весьма вероятным.
На втором месте по частоте нетравматического тромбообразования находятся общая подвздошная вена и притоки внутренней подвздошной вены. Из всех тромбозов магистральных вен нижних конечностей первичное тромбообразование в этой области имеет место в 10-15 % (до 49 %) всех наблюдений. В отличие от мышечных вен голени, в бассейне подвздошных вен, где имеется интенсивный объемный кровоток, простого нарушения регионарной гемодимики, даже на фоне гиперкоагуляции для спонтанного тромбообразования недостаточно. В этой области основной причиной образования тромбов служат анатомические изменения общей подвздошной вены, обусловленные аномальным строением сосудистого русла, внутрисосудистыми изменениями или внешним сдавлением вены, например, на фоне аневризмы общей подвздошной или внутренней подвздошной артерий, фиброза забрюшинной клетчатки, структурных изменений позвоночника. Эти изменения часто сопровождаются нарушением венозного оттока из нижележащих сегментов, что и является тем необходимым условием, при котором впоследствии развивается венозный тромбоз этой или нижележащих областей венозной системы. Пусковым механизмом тромбообразования в этом сегменте наиболее часто служит возрастание сопротивления оттоку (роды, беременность) или местная гиперкоагуляция (воспаление или операции на органах малого таза).
Третье место по частоте первичного тромбообразования, составляя не более 5%, занимают остальные локализации, наиболее частыми из которых являются подколенная и бедренная вена в подколенной и подвздошно-гребешковой ямке на уровне их лимфатических коллекторов. Первичное тромбообразование в этих местах тесно связано с регионарными воспалительными очагами или со злокачественными новообразованиями.
Отдельное место в структуре тромбоэмболических осложнений занимают венозные тромбозы, обусловленные различными коагулопатиями и нарушением фибринолиза, хотя местами первичного тромбообразования и в этих случаях являются те же сегменты сосудистого русла. К особенностям этих тромбозов можно отнести их распространенность, склонность к рецидивами, тяжесть поражения и резистентность к проводимому лечению.
Среди причин тромбофилий, встречающихся у стационарных больных, в первую очередь следует выделить нарушения реологических свойств крови (изменения вязкости крови, деформируемости и агрегации эритроцитов, их гидродинамической прочности), обычно обусловленные гемоконцентрацией, дегидратацией, эндогенной интоксикацией, гиперкатехоламинемией, т.е. состояниями, которые можно и нужно своевременно диагносцировать и устранить.
Более сложно выявить тромбофилии, обусловленные врожденным или приобретенным дефицитом естественных ингибиторов коагуляции, расстройствами фибринолитической системы (дисфибриногенемии, изменения активности активаторов или ингибиторов фибринолиза), гемоцистинурией и другими причинами. В клинической практике наиболее часто встречаются тромбофилии, вызванные наследственной или приобретенной резистентностью фактора V к активированному протеину С (РАПС), что сопровождается повышенным образованием тромбина. Распространенность РАПС среди населения составляет 10-15 %, а среди больных с тромбозами частота РАПС достигает 60%. В среднем около 30 % послеоперационных тромбозов обусловлено РАПС. Среди женщин с врожденной формой РАПС и принимающих оральные контрацептивы, риск развития тромбоза выше в 30 раз, чем в контрольной группе. Приобретенная форма РАПС отмечена при беременности (вызывает тромбоз плацентарных сосудов и внутриутробную гибель плода), при приеме контрацептивных препаратов, при антифосфолипидном синдроме.
Более редко в клинической практике встречаются дефицит или нарушение структуры антитромбина III, протеина С и протеина S. Вторичное снижение уровня этих основных физиологических ингибиторов коагуляции наблюдается при циррозе печени, сепсисе, тяжелом диабете, ДВС-синдроме, злокачественных новообразованиях, при терапии прямыми и непрямыми антикоагулянтами. Наследственный дефицит антитромбина III имеют около 5% больных с острым тромбозом, развившимся в возрасте до 40 лет. Тромбозы у больных с этой аномалией развиваются примерно в 55 % случаев, нередко носят рецидивирующий характер и являются резистентными к гепаринотерапии. Дефицит протеина С – витамина К-зависимого гликопротеина, который, как антикоагулянт, вместе с кофактором – протеином S ответственен за разрушение факторов Vа и VIIIа выявляют у 6-8% больных с острым тромбозом, при этом у 80% больных с выявленным дефицитом протеина С тромбоз развивается в возрасте до 50 лет. Для больных с этой аномалией характерны венозные рецидивирующие тромбозы и ТЭЛА. Кроме того именно дефицит протеина С является причиной кожного некроза — редкого, но серьезного осложнения, возникающего в начальный период лечения непрямыми антикоагулянтами.
Важное место в группах тромбофилий занимают и паранеопластические формы, определяющие склонность к тромбозам при раках разной локализации. У части пациентов рецидивирующие, мигрирующие венозные тромбозы являются первым симптомом наличия злокачественной опухоли (синдром Труссо). По данным аутопсии распространенность тромбоэмболических осложнений у онкологических больных достигает 60 %, а среди поступающих в стационар у большинства имеются лабораторные признаки ДВС-синдрома.
Учитывая большое разнообразие причин, состояний и заболеваний, способных спровоцировать патологическое тромбообразование, очевидно, что практически у каждого пациента, находящегося на лечении в стационаре существует угроза этого осложнения. Вместе с тем в настоящее время разработаны и эффективные методы его предупреждения.
Современные методы профилактики тромбоэмболических осложнений
В основе профилактических мероприятий лежит концепция, согласно которой основными причинами венозного тромбоза являются стаз крови и гиперкоагуляция. Соответственно профилактика должна быть направлена на ускорение кровотока в магистральных венах (неспецифическая профилактика) и коррекцию гемостаза (специфическая антикоагулянтная профилактика).
Венозный застой предотвращают:
1. Ранняя активизация пациентов в послеоперационном периоде, лечебная физкультура (физические упражнения для ног, применение «ножной педали», обеспечивающей пассивное сокращение икроножных мышц);
2. Профилактическая компрессия нижних конечностей:
— Бинтование эластическим бинтом от основания пальцев до верхней трети голени. Во время оперативного вмешательства, в ближайшем послеоперационном периоде, а также у пациентов отделения интенсивной терапии, находящихся в состоянии медикаментозного сна, на ИВЛ или в коме, лучше использовать бинты длинной растяжимости, создающие более высокое давление в покое. Такое бинтование обеспечивает уменьшение диаметра вен (что особенно важно при недостаточности клапанного аппарата) и умеренное сдавление межмышечных венозных сплетений и перфорантных вен с соответствующим уменьшением венозной «емкости» нижних конечностей и повышением скорости венозного возврата. После восстановления активных движений в нижних конечностях используют бинты средней и короткой растяжимости, обеспечивающие высокое давление при мышечном сокращении и низкое давление в покое, что ведет к значительному увеличению эффективности мышечно-венозной «помпы». Важно помнить, что результаты применения эластических бинтов непосредственно зависят от методики бинтования – при более высокой компрессии проксимальных сегментов вен или неправильной фиксации бинты не ускоряют кровоток, а усиливают венозный застой, соответственно повышая риск тромбозов. Поэтому в настоящее время предпочтительнее использование специального эластического трикотажа.
Эластические компрессионные гольфы и чулки, в отличие от бинтов создают максимальное давление на уровне лодыжек, с последующим его постепенным снижением в проксимальном направлении, что исключает угрозу ятрогенного венозного застоя. В настоящее время фирмы-производители предлагают целый ассортимент лечебного и профилактического трикотажа, и необходимо правильно подобрать вид изделия, размер и степень компрессии. При отсутствии у больного сопутствующей варикозной болезни применяют профилактические компрессионные трикотажные изделия, создающие на уровне лодыжки давление до 18 мм рт.ст. У больных с сопутствующей варикозной или тромбофлебитической болезнью используют чулки или гольфы II компрессионного класса; при хронической венозной недостаточности, осложненной трофическими расстройствами или острым поверхностным тромбофлебитом – III класса; при флебодисплазиях – IV класса. Применение компрессионного трикотажа в 3-4 раза повышает эффективность специфической антикоагулянтной профилактики ТЭЛА.
Прерывистая пневматическая компрессия проводится с помощью специального компрессора и манжет, разделенных на несколько камер. Последовательное раздувание камер создает эффект «бегущей волны», что особенно полезно при отсутствии собственных активных мышечных сокращений. В результате даже у обездвиженных пациентов существенно увеличивается скорость венозного кровотока, т.е. устраняется один из ключевых факторов тромбогенеза. При использовании устройств с микропроцессорным управлением и электронным хронометражем, позволяющих индивидуально устанавливать время заполнения манжет и поддерживать разный уровень давления на отдельные венозные сегменты прерывистая пневмокопрессия является относительно простым, безопасным и высокоэффективным способом профилактики венозного тромбоза, который можно использовать во время оперативного вмешательства, в послеоперационном периоде, а также в отделении реанимации у больных, находящихся в критическом состоянии. В тех случаях, когда из-за высокого риска кровотечений или по другим причинам использование прямых антикоагулянтов (операции на головном и спинном мозге, органах зрения и слуха, острый геморрагический инсульт и пр.) противопоказано, прерывистая пневматическая компрессия в современном варианте ее проведения является методом выбора.
Для специфической профилактики тромбообразования и лечения тромбозов используют прямые антикоагулянты (гепарины, гепариноиды, прямые ингибиторы тромбина), непрямые антикоагулянты ( пелентан, фенилин, синкумар, варфарин и др.), антитромбоцитарные препараты ( аспирин, дипиридамол, нестероидные противовоспалительные средства, декстраны, клопидогрель, эйкозопентаеновая кислота и др.), средства, улучшающие реологические свойства крови (реополиглюкин, пентоксифиллин, производные простациклина) и другие средства. Эффективность этих препаратов различна и в настоящее время убедительно доказана только для прямых антикоагулянтов – нефракционированного гепарина (НФГ) и низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
Гепарин – гликозаминогликан, естественный метаболит тучных клеток, обладает множеством различных эффектов. В физиологических условиях гепарин выделяется тканевыми базофилами, но не поступает в кровь, а используется локально и принимает участие в регуляции межклеточных взаимодействий в соединительной ткани, ограничивая активность гистамина и изменяя электрический потенциал сарколеммы, что ведет к блокаде фагоцитоза, торможению роста клеток, изменению их метаболической активности. Антикоагулянтные свойства гепарина становятся значимыми в тех случаях, когда под действием любых внешних или внутренних факторов происходит нарушение микроциркуляции, ведущее к стазу, тромбозу, отеку ткани. Уже на ранних стадиях этих процессов интенсивность секреции гепарина резко возрастает, он поступает в кровь, где предотвращает повреждение эндотелия путем связывания и инактивации биологически активных веществ, уменьшает адгезивность эндотелия, тормозит патогенное влияние тромбоцитарных факторов, восстанавливает измененный электроотрицательный потенциал мембран эндотелиоцитов, оказывает местное антитромбиновое действие а также ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток в интиме. Таким образом, антикоагулянтное действие гепарина является лишь одним из механизмов с помощью которых гепарин не только предупреждает тромбоз, но и способствует восстановлению среды обитания клеток, обеспечивает им полноценную доставку пластических и энергетических веществ. Аналогичными свойствами обладают и коммерческие аналоги гепарина, однако их клинический эффект и, соответственно, показания и противопоказания к применению в значительной степени зависят от химического строения.
Нефракционированный гепарин представляет собой смесь фракций с разной длиной полимерной цепи и с молекулярной массой от 3000 до 40000 дальтон (средняя молекулярная масса коммерческого гепарина – 12000 – 16000 дальтон). Также как и его эндогенный аналог, коммерческий гепарин потенциирует действие антитромбина III (АТ III), образуя тройные комплексы IIA-ATIII-НФГ и XIIa-ATIII-НФГ. В результате активность ATIII возрастает примерно в 1000 раз. В свою очередь степень антикоагулянтной активности НФГ непосредственно зависит от уровня АТIII в плазме. При его врожденном или приобретенном дефиците введение гепарина может быть эффективным только при условии возмещения потерь ATIII.
Для профилактики тромбообразования НФГ вводят в дозе 200 ЕД/ кг/ сутки, обычно не более 20 000 ЕД /сутки подкожно дробно, реже внутривенно в виде инфузии. В указанной дозе гепарин существенно не влияет на лабораторные показатели, поэтому исследование системы гемостаза в такой ситуации проводится в объеме обычных тестов, выполняемых в рамках предоперационного обследования, дополненных до начала введения гепарина определением активности АТIII плазмы. В особых случаях – для предупреждения прогрессирования венозного тромбоза и рецидива тромбоэмболических осложнений гепарин назначают в терапевтических дозах – в виде внутривенной инфузии в дозе 15 ЕД/кг/ч (т.е. в среднем 1000 ЕД/ч). Непосредственно перед инфузией для достижения быстрого эффекта препарат вводят внутривенно струйно в дозе 5 000 ЕД. Скорость инфузии контролируют по уровню активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), стремясь к увеличению этого показателя в 1,5-2,5 раза от исходного. Определение АЧТВ должно проводиться каждые 6 часов введения гепарина до тех пор, пока два последующих измерения не будут соответствовать терапевтическому уровню, а состояние больного не будет стабильным (отсутствие клинических признаков продолжающегося тромбообразования или кровотечения). Если по каким-либо причинам невозможно обеспечить постоянную адекватную внутривенную инфузию возможно и подкожное введение гепарина. В таком случае после внутривенного болюсного введения 5000 ЕД больному подкожно вводят гепарин через 6 –12 ч в средней суточной дозе 500 ЕД/кг массы тела, при этом АЧТВ определяют непосредственно перед инъекцией и поддерживают в 2 – 2,5 раза выше контрольного уровня. Необходимость индивидуального подбора дозы гепарина по уровню АЧТВ обусловлено непредсказуемым антикоагулянтным эффектом коммерческого НФГ, прежде всего из-за связывания его с белками плазмы, концентрация которых у хирургических больных может существенно изменяться.
Кроме АЧТВ при длительном использовании профилактических доз и при назначении терапевтических доз гепарина желательным является систематическое определение уровня АТIII и обязательным – подсчет числа тромбоцитов в начале лечения, через 5-6 и 14 дней. Последнее требование определяется высокой вероятностью гепарин-индуцированной тромбоцитопении, которая у 5- 25% больных возникает сразу после начала гепаринотерапии и носит преходящих характер, а у 1-5 % — обусловлена аутоимунным процессом и может достигать опасного уровня.
Из-за низкой биодоступности НФГ (менее 30%), малопредсказуемого по длительности и интенсивности антикоагулянтного эффекта, высокой вероятности тромбоцитопении и связанной с ней тромбогеморрагических осложнений, необходимости лабораторного мониторинга, и, что наиболее важно, реальной угрозы кровотечений, применение этого препарата для систематической профилактики венозного тромбоза представляется не только малоэффективным, но и опасным, а фармакоэкономический эффект, несмотря на относительно низкую стоимость препрата — сомнительным.
В связи с этим для тромбопрофилактики все чаще используются низкомолекулярные гепарины ( НМГ) (ардепарин, дальтепарин, надропарин, парнапарин, ревипарин, , сандопарин, тинзапарин, цертопарин, эноксапарин и др.), из которых наибольшее распространение в настоящее время получили эноксапарин натриевая соль (клексан, ловенокс), надропарин кальциевая соль (фраксипарин) и дальтепарин натриевая соль (фрагмин). В сравнении с НФГ, эти препараты имеют высокую биодоступность ( более 90%), более длительные период полувыведения ( 40 –90 мин у НФГ и 190 – 270 мин – у НМГ) и антитромботическое действие ( 8 –12 ч и 17-24 ч), в меньшей степени связываются с беками острой фазы, т.е. сохраняют свой эффект на фоне эндогенной интоксикации, обладают более предсказуемым дозозависимым антикоагулянтным эффектом, не стимулируют, а ослабляют агрегацию тромбоцитов, реже (менее 0,5%) вызывают тромбоцитопению и не требуют лабораторного мониторинга.
Эти свойства НМГ обусловлены химическим составом препаратов. Молекулы гепарина, состоящие на 25 –50% из менее, чем 18 сахаридов ( с молекулярной массой менее 5400 Да) не способны связывать одновременно АТIII и тромбин, поэтому не могут ускорять инактивацию последнего, но сохраняют способность катализировать процесс ингибирования фактора Xa. В результате соотношение анти-Xa и анти-IIa активности у коммерческих НМГ составляет не 1:1-2, как у НФГ, а 3-4:1, они обладают меньшей, чем НФГ антикоагулянтной активностью, но имеют более выраженные антитромботические свойства. Поскольку состав каждого из коммерческих НМГ различен, они отличаются друг от друга по физико-химическим, биологическим и фармакокинетическим свойствам, не являются взаимозаменяемыми и имеют разную клиническую эффективность и безопасность.
Эноксапарин натрий (Клексан) — низкомолекулярный гепарин, состоящий из коротких мукополисахаридных цепей со средней молекулярной массой 4500 дальтон, выпускаемый в виде вводного раствора для инъекций, содержащего 100 мг/мл в готовых шприцах по 0,2-0,4-,6-0,8-1,0 мл. 1мг эноксапарина соответствует 100 МЕ анти-Xa активности. Пик анти- Xa факторной активности достигает максимума примерно через 3-5 ч после подкожного введения и сохраняется в течение 24 ч.
Основными показаниями к применению являются: профилактика тромбоэмболических осложнений в общей хирургии, ортопедии, гинекологии, а также у других хирургических и нехирургических больных, имеющих высокий риск венозных тромбозов на фоне острой дыхательной или сердечной недостаточности; пациентов, находящихся на лечении в отделении интенсивной терапии; больных с хирургической инфекцией. Препарат также применяется при лечении больных с острым коронарным синдромом, лечении тромбоэмболических осложнений и для профилактики свертывания крови при гемодиализе.
Для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий больным хирургического профиля эноксапарин начинают вводить до операции: при умеренном риске 20 мг (0,2 мл) за 2 ч до операции, при высоком 40 мг (0,4 мл) за 12 ч до оперативного вмешательства и продолжают в послеоперационном периоде в течение 7-10 дней по одной инъекции в сутки в тех же дозах. В ортопедии доказана эффективность эноксапарина в дозе 0,5 мг/кг один раз в день в течение трех недель. Профилактическое введение 40 мг эноксапарина один раз в день характеризуется более высоким соотношением эффективность/ безопасность, чем применение НФГ в дозе 5000 МЕ два или три раза в день. Частота раневых гематом при профилактическом применении 20 мг эноксапарина составляет менее 1,5%, а при введении 40 мг – 2%. Использование более высоких доз эноксапарина для профилактики тромбозов у хирургических больных нецелесообразно, так как увеличение дозы сопровождается статистически значимым повышением и анти-Xa активности, и анти-IIa, что достоверно увеличивает частоту геморрагий. Поэтому более высокие дозы эноксапарина применяют только при лечении тромбозов глубоких вен, а также для профилактики тромбозов во время проведения операций экстракорпоральной гемокоррекции и гемодиализа. При лечении тромбоэмболических осложнений лучшее соотношение безопасности/активности эноксапарина достигается при дозе 1 мг/кг, которую вводят подкожно два раза в сутки через 12 часов. При гемодиализе эноксапарин вводят первоначально в дозе 1 мг/кг при 4-х часовой процедуре. Для больных с высоким риском кровотечения дозу уменьшают до 0,5-0,75 мг/кг. При признаках отложения фибрина и угрозе тромбоза системы, при более длительной процедуре можно вводить дополнительно 0,5-1 мг/кг.
Надропарин кальций (Фраксипарин) – представляет собой официнальный раствор в предварительно наполненных шприцах, объемом – 0,3 -0,6 – 0,8 – 1,0 мл с содержанием 2850-5700-7600-9500 МЕ анти-Xa активности соответственно. После однократного подкожного введения анти- Xa факторная активность достигает максимума примерно через 4-6 ч. Активность в отношении IIa меняется незначительно и максимальна через 3 ч после введения препарата.
Профилактическое использование надропарина предусматривает ежедневное введение препарата в дозе 0,3 мл 1 раз/сут. до и после оперативного вмешательства в виде курса продолжительностью не менее 7 дней или до полного восстановления двигательной активности пациента. При плановых операциях первую дозу вводят за 2-4 ч до операции, в неотложной хирургии введение начинают через 12 ч после окончания оперативного вмешательства.
В ортопедической практике профилактическую дозу надропарина подбирают с учетом массы тела больного. Для пациентов с массой 50- 70 кг дозы составляют 0,3 мл до операции и в течение 3-х суток после нее, затем 0,4 мл, а при большей массе тела — 0,4 и 0,6 мл соответственно. В многочисленных рандомизированных исследованиях при использовании таких схем введения надропарина установлена его более высокая по сравнению с НФГ эффективность в отношении профилактики тромбоза глубоких вен и клинически проявляющейся тромбоэмболии легочной артерии. Доказано клиническое превосходство фраксипарина по сравнению с механической компрессией, применяемой для профилактики тромбоза глубоких вен после перенесенной артропластики коленного сустава. При этом степень риска возникновения кровотечения или раневой гематомы ниже или не отличается от таковой НФГ.
При лечении тромбоэмболических осложнений надропарин назначают в дозе 85 МЕ анти-Xa активности/кг, от 0,6 мл до 0,9 мл ( при массе более 100 кг) и вводят каждые 12 ч в течение 10 дней и более.
Как и другие гепарины, фраксипарин противопоказан при кровотечениях ( за исключением коагулопатии потребления), остром геморрагическом инсульте, повышенной чувствительности к препарату (в том числе при наличии в анамнезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении), а также при операциях на головном и спинном мозге.
Дальтепарин натрий (Фрагмин) – низкомолекулярный гепарин (средняя молекулярная масса 5000 дальтон), выпускаемый в виде ампул по 1 мл (10 000 МЕ анти-Xa активности) и в виде шприцев по 0,2 мл (2500 или 5000 МЕ анти-Xa).
С профилактической целью за 2 ч до оперативного вмешательства вводят подкожно 2500 МЕ и затем по 2500 МЕ каждый день утром. При высоком риске тромбоза и в ортопедической практике вводят 5000 МЕ подкожно вечером накануне операции (за 12 ч), затем по 5000 МЕ каждый вечер после операции. Лечение продолжают до тех пор, пока пациент не начнет ходить, обычно в течение 5 –7 дней, при более длительном курсе возрастает риск геморрагических осложнений. Вместе с тем показана эффективность длительной профилактики в течение 5 недель в дозе 5000 МЕ 1 раз в сутки после ортопедических операций.
Для лечения острого тромбоза глубоких вен дальтепарин вводят подкожно по 200 МЕ/кг 1 раз в сутки, а при повышенном риске кровотечения – по 100 МЕ/кг 2 раза в сутки. Длительность терапии в среднем составляет 10 дней. При такой терапии частота «больших» геморрагических осложнений (геморрагические инсульты, угрожающие жизни кровотечения, потребовавшие хирургического вмешательства, переливания крови или вызвавшие смерть больного) не превышает частоты при терапии НФГ, однако «малые» или не угрожающие жизни больного геморрагии (гематомы и экхимозы в местах инъекций, эпизоды микро- и макрогематурии, кровотечения из десен, носа и т.п.) встречаются чаще.
Как и другие НМГ, дальтепарин противопоказан при выраженных нарушениях свертывающей системы крови, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, при травмах и хирургических вмешательствах на ЦНС, органах зрения и слуха, септическом эндокардите, при одновременном применении местной анестезии (при лечении острого тромбоза глубоких вен) и нестабильной стенокардии.
В лечебных дозах дальтепарин вызывает незначительное увеличение времени свертывания крови по Ли-Уайту и АЧТВ, при этом повышение дозы препарата с целью увеличения АЧТВ может привести к передозировке и кровотечениям. Для лабораторного контроля за эффективностью лечения дальтепарином необходимо определение анти-Xa активности в плазме, которую следует поддерживать на уровне 0,5-1,0 анти-Xa МЕ/ мл. Проведение такого исследования затруднительно для большинства лабораторий в связи с высокой стоимостью, поэтому в большинстве случаев в клинической практике используют дозы, рекомендуемые фирмой-производителем. Доказано, что такой подход не снижает эффективность применения дальтепарина, как и других НМГ, но и не исключает необходимость оценки состояния системы гемостаза с периодичностью и в объеме, который определяет клиническая ситуация.
Сулодексид – (Вессел Дуэ Ф), относится к группе гепарин-сульфатов и представляет собой смесь 2-х гликозамингликанов, состоящую из средненизкомолекулярной гепариноподбной фракции (80%) и дерматан сульфата (20%). Сулодексид оказывает антитромботическое, профибринолитическое, антикоагулянтное и вазопротективное действия, что связано с его способностью подавлять активность Xa, IIa, усиливать синтез и секрецию простациклина, снижать уровень фибриногена и ингибитора тканевого активатора плазминогена в плазме крови и повышать уровень тканевого активатора плазминогена. Как самостоятельное средство для профилактики тромбозов у хирургических пациентов сулодексид не применяется, однако его можно использовать для продолжения антикоагулянтной терапии вслед за НМГ (в послеоперационном периоде) у больных с высоким риском венозных тромбозов или при развитии гепарининдуцированной тромбоцитопении.
Непрямые антикоагулянты нарушают образование витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X, протеинов C и S), вызывая антикоагулянтный эффект без взаимодействия с АТIII. К этой группе относятся монокумарины (варфарин, маркумар, синкумар), дикумарины (дикумарин, тромексан) и индандионы (фенилин, дипаксин). Наиболее часто в России применяют фенилин и варфарин, последний является менее токсичным и обеспечивает более стабильное воздействие на процесс свертывания крови. Число больных, принимающих эти препараты, в том числе и среди поступающих в общехирургические стационары, постоянно растет, и такие пациенты требуют особенного подхода к выбору метода профилактики тромбогеморрагических осложнений при выполнении операции и инвазивных процедур. При низком риске тромбоэмболических осложнений (венозный тромбоз более, чем 3 месяца назад, неосложненная системными тромбоэмболиями мерцательная аритмия) терапию фенилином прекращают за 2 дня, а варфарином за 3-4 дня до операции до достижения МНО менее 1,5. Если операция сопровождается умеренным или высоким риском тромбозов – назначают профилактические схемы НМГ, затем после операции возобновляют терапию непрямыми антикоагулянтами. При среднем риске тромбоэмболий варфарин отменяют за 4 дня до операции до МНО 1,5, а фенилин за 2 дня и в этот период назначают профилактические дозы НМГ. После операции продолжают применение НМГ, затем оральные антикоагулянты. Пациентам высокой степени риска тромбоэмболий (венозный тромбоз менее 3 месяцев назад, рецидивы венозного тромбоза в анамнезе, протезы митрального клапана) непрямые антикоагулянты отменяют за 4 дня до операции (до МНО 1,5), за 2 дня до операции назначают терапевтические дозы НФГ, введение которых прекращают за 12 – 24 ч до операции и начинают через 12 ч после операции, затем переходят к поддерживающей терапии оральными антикоагулянтами.
При возобновлении приема оральных коагулянтов необходимо помнить, что эффект этих препаратов проявляется не сразу, первые 24-36 часов в крови циркулируют факторы свертывания, синтезированные еще до начала лечения. Латентный период зависит от сроков жизни этих факторов, поэтому для достижения максимального лечебного эффекта может понадобиться до 4-5 дней. В связи с этим, в послеоперационном периоде прием оральных антикоагулянтов в дозе, рекомендованной производителем, начинают через 1-2 суток после операции на фоне гепаринотерапии. Желаемый эффект (контролируемый по МНО) достигается в течение 3-5 дней (т.е. при определении МНО с периодичностью 1 раз в сутки необходимо получить подряд два одинаковых результата). В этот момент можно уменьшить дозу гепарина и в течение 1-2 дней его отменить.
Антиагрегантные препараты – препятствуют адгезии и агрегации тромбоцитов. В основном эти препараты применяют для профилактики и купирования тромбозов в артериальном и в микроциркуляторном русле. В хирургической практике их применение ограничено. К этой группе относятся аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства, клопидогрель (плавикс), интегрилин, абциксимаб (Рео-Про), декстраны и др.
Аспирин (ацетисалициловая кислота) — антитромботическое действие в первую очередь связано с угнетением активности циклооксигеназы и соответствующим снижением синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах. В качестве антиагрегантов обычно используют кишечнорастворимые формы –Аспирин Кардио и Тромбо АСС, систематическое применение которых приводит к длительному снижению на 90-95 % концентрации тромбоксана А2 и его метаболитов. Для профилактики тромбозов у хирургических больных аспирин в настоящее время не используется в связи с высокой опасностью кровотечений. Более того, поскольку аспирин необратимо блокирует агрегационную способность тромбоцитов и восстановление нормальной функции тромбоцитарного пула происходит только по мере появления новых клеток, при подготовке к плановой операции прием аспирина следует прекратить не менее, чем за 7 дней до вмешательства ( 7 дней – средняя продолжительность жизни тромбоцитов), а при умеренном или высоком риске тромбообразования назначить НМГ в профилактических дозах.
Клопидогрель (плавикс) – ингибирует агрегацию тромбоцитов селективно блокируя связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоците и активацию комплекса GP IIb/IIIa под действием АДФ. Кроме того клопидогрель ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами посредством блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. При этом клопидогрель необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцита. Значительное торможение агрегации тромбоцитов отмечается с первых суток применения препарата, затем этот эффект прогрессивно усиливается и стабилизируется через 3-7 дней. Препарат оказывает коронародилатирующее действие, и при наличии атеросклеротических поражений сосудистой стенки, независимо от локализации (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения) препятствует развитию атеротромбоза. С профилактической целью клопидогрель назначают больным, перенесшим инфаркт миокарда, ишемический инсульт, а также пациентам с заболеваниями периферических сосудов. Препарат назначают по 75 мг один раз в сутки независимо от приема пищи.
Интегрилин, абциксимаб (Рео-Про) и другие блокаторы гликопротеиновых GP IIb/IIIa рецепторов – предотвращают образование связей тромбоцитов с фибриногеном, блокируя основной механизм агрегации. Применяют для кратковременной блокады функции тромбоцитов только в условиях стационара при лечении больных с острым коронарным синдромом и при ангиопластике. Результаты применения этих препаратов пока противоречивы, в общехирургической практике они не применяются.
Пентоксифиллин (трентал), декстраны (реополиглюкин и др.), производные простациклина (вазопростан, илопрост) – обладают комплексным воздействием на реологические свойства крови и состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, широко применяются в клинической практике, но, как правило, не в виде монотерапии, а при необходимости комплексного воздействия на кровообращение.
Таким образом, в арсенале врачей есть много способов профилактики тромбоэмболических осложнений у хирургических больных, при этом эффективность указанных способов различна. Поэтому в клинических условиях должны быть рекомендованы такие мероприятия, действенность и безопасность которых доказаны. Кроме того, использование этих мер должно быть экономически оправдано.
Выбор методов профилактики тромбоэмболических осложнений
Наиболее полно вопросы выбора методов предупреждения ТГВ и ТЭЛА решены для больных хирургического профиля. Современная стратегия профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений выработана комиссией под руководством академика В.С.Савельева, принята на IX Всероссийском съезде хирургов и реализована в виде отраслевых стандартов и методических рекомендаций.
Алгоритм проведения профилактики предполагает в первую очередь определение степени риска с учетом общего состояния больного (индивидуальных особенностей, общего состояния, анамнеза, наследственности) и объема предстоящей операции, а затем проведение соответствующих риску профилактических мероприятий. Кроме того, независимо от расчетной степени риска у всех больных необходимо проводить неспецифические профилактические мероприятия.
В первую очередь желательно максимально сократить длительность постельного режима после различных хирургических вмешательств. С этих позиций анестезиологическое обеспечение операций (использование препаратов с контролируемой длительностью действия, регионарная анестезия, эффективное послеоперационное обезболивание) и характер самого вмешательства (широкое применение менее инвазивных технологий, видеоэндохирургическая техника и др.) должны предусматривать возможность активизации пациента уже спустя несколько часов после его завершения. При лапароскопических операциях необходимо учитывать специфические особенности: к факторам, повышающим риск тромбоэмболических осложнений относят длительное пребывание больного в положении Фоулера, длительный ( более 2 часов) карбоксиперитонеум и высокое инсуфляционное давление ( более 12 мм.рт.ст.).
Больным с низким риском назначают малозатратные профилактические меры. У этой категории пациентов может быть целесообразно применение эластической компрессии нижних конечностей. Назначение антикоагулянтов больным этой группы риска не показано. Спорным остается вопрос о целесообразности профилактического применения прямых антикоагулянтов и у всех больных с умеренным риском, однако применение различных способов компрессии вен больным этой группы является обязательным. Эффективным способом профилактики тромбоэмболических осложнений при умеренном риске их развития является перемежающаяся пневматическая компрессия нижних конечностей, которую нужно начинать на операционном столе и продолжать постоянно до исчезновения необходимости постельного режима.
Всем больным с высоким риском в обязательном порядке должна проводиться профилактика с использованием антикоагулянтов, среди которых очевидными клиническими и экономическими преимуществами обладают НМГ. Профилактические дозы этих препаратов у больных с высоким риском обычно сочетают с механическими мерами ускорения венозного кровотока в нижних конечностях (например, перемежающейся пневмокомпрессией). Профилактику начинают до операции во всех группах риска, так как примерно в половине случаев тромбоз глубоких вен развивается уже на операционном столе. Первую дозу НФГ вводят за 2 ч до начала хирургического вмешательства. НМГ больным из группы умеренного риска также вводят за 2 ч до операции. При высоком риске развития тромбоза (например, у ортопедических больных) НМГ в более высокой дозе вводят за 12 ч до операции. В ургентной хирургии, а также в случаях опасности значительного интраоперационного кровотечения, гепаринотерапия может быть начата после завершения хирургического вмешательства, но не позже чем через 12 ч. В этом случае применяют более высокие дозы НМГ.
Во время операции в таких случаях целесообразно использование средств ускорения венозного кровотока. Применяют также низкомолекулярные декстраны, однако убедительных литературных данных, подтверждающих их эффективность для профилактики послеоперационных тромбозов, не имеется.
Сочетание спинальной или эпидуральной анестезии с профилактическим назначением НМГ является, видимо, одним из наиболее эффективных способов предотвращения послеоперационных тромбоэмболических осложнений. Вместе с тем оно несет в себе определенную опасность развития эпидуральной гематомы. В настоящее время вероятность этого осложнения при продленной эпидуральной блокаде оценивают как 1: 3100, а для спинальной анестезии — 1: 41000. Для того, чтобы этот риск был минимален необходимо соблюдать определенные правила:
— спинальная пункция, как и катетеризация эпидурального пространства возможны только через 10-12 ч после начальной профилактической дозы НМГ;
— необходимо удалить, если возможно, эпидуральный катетер до начала антикоагулянтной терапии;
— на фоне применения антикоагулянтов удаление эпидурального катетера должно быть выполнено не ранее, чем через 10-12 ч после последней дозы НМГ и за 2 ч до следующей;
— следует отложить применение антикоагулянтов при травматичной спинальной/эпидуральной пункции;
— необходимо соблюдать осторожность при применении нестероидных противовоспалительных средств на фоне использования НМГ и регионарной анестезии.
Профилактически антикоагулянты после операции назначают в течение не менее 7 -10 дней или до полной мобилизации пациента. В ряде случаев (после остеосинтеза и ортопедических вмешательств) риск развития тромбозов сохраняется до 35 дней. У таких пациентов для длительной (в течение нескольких месяцев) фармакологической профилактики можно использовать непрямые антикоагулянты (варфарин, синкумар или фениллин). Профилактика продолжается дольше и в тех случаях, когда госпитализация удлиняется или сохраняется риск развития тромбоэмболических осложнений после выписки пациента из стационара.
К особым случаям относят пациентов с клиническими признаками тромбоза глубоких вен. В такой ситуации своевременная диагностика и лечение в свою очередь тоже становятся мерами профилактики возможных осложнений, в первую очередь – ТЭЛА.
В первую очередь применяют объективные диагностические методы – ультразвуковое ангиосканирование, флебографию, легочную сцинтиграфию, определение уровня Д-димера в крови. Подтверждение диагноза предполагает проведение эффективных лечебных мер. В этих случаях вводят лечебные дозы прямых антикоагулянтов. Проведение тромболитической терапии в такой ситуации практически невозможно из-за крайне высокой опасности геморрагических осложнений в ближайшем послеоперационном периоде. Подобный риск может быть оправдан лишь в случае угрожающей жизни больного массивной ТЭЛА.
При сегментарном тромбозе бедренных, подвздошных и нижней полой вен методом выбора является хирургическое лечение, которое в 10 раз снижает риск летального исхода от массивной тромбоэмболии легочной артерии (В.С.Савельев и соавт., 1979). В значительной степени успех операции зависит от времени, прошедшего от начала тромбоза. Наилучшие результаты наблюдаются при тромбэктомии в первые 24-120 ч болезни, когда полное восстановление кровообращения в конечности происходит более, чем у 80% больных.
Операция при остром венозном тромбозе может быть радикальной и паллиативной. Радикальной операцией является тромбэктомия. Доступы к магистральным глубоким венам для тромбэктомии разные и зависят от локализации тромботического процесса. При его локализации в подвздошных и бедренных венах применяют бедренный доступ или сочетают его с лапаротомией. А.А.Шалимов, И.И.Сухарев (1984) в данных ситуациях рекомендуют сочетание бедренного доступа с забрюшинным, который, по их мнению, позволяет лучше видеть подвздошные вены. Тромбэктомию из НПВ выполняют из забрюшинного, либо лапаротомного доступа. Тромбэктомия производится при помощи катетера Фогарти. Первые подобные операции в нашей стране выполнил В.С.Савельев в 1964г. Установлено, что тромбэктомия из глубоких вен системы нижней полой вены, проведенная при помощи катетера Фогарти дает 58-90% хороших и удовлетворительных непосредственных результатов. В настоящее время эффективным методом профилактики ТЭЛА при флотирующих тромбах нижней полой вены является эндоваскулярная катетерная тромбэктомия, которая восстанавливает ее просвет и улучшает регионарную гемодинамику (Савельев В.С. и соавт., 2000; 2003; Прокубовский В.И. и соавт., 2003).